Achtergrondinformatie SCID
Deze achtergrondinformatie komt uit de artikelen ‘Late diagnose van een patiënt met severe combined immunodeficiency’ en ‘Introductie van Severe Combined Immunodeficiency in het neonatale hielprikscreeningprogramma in Nederland’ (2018) van het Nederlands Tijdschrift voor Allergie en Astma (NTvAA). De artikelen zijn met toestemming overgenomen van Blom et al. NTvAA 2018 Jaargang 18 (1): 16-29.
Wat is SCID?
Severe combined immunodefiency (SCID) omvat een heterogene groep van gendefecten die leiden tot een ernstige primaire immuundeficiëntie. De aandoening wordt gekarakteriseerd door een verstoorde T-cel differentiatie en een ernstige T-cel deficiëntie. Naast een gestoorde T-cellulaire immuniteit, kunnen SCID-patiënten zich ook presenteren met een verstoorde differentiatie van B-lymfocyten en natural killer (NK) cellen. Wanneer SCID onbehandeld blijft, is een fatale afloop onvermijdelijk. Op dit moment zijn er meer dan 50 gendefecten bekend die kunnen leiden tot een vorm van SCID.
Wat is de klinische presentatie van SCID?
De klassieke symptomen van SCID zijn ernstige, terugkerende of opportunistische infecties, chronische diarree en failure to thrive (slecht gedijen). Vlak na de geboorte vertonen patiënten met SCID nog geen symptomen, maar in de eerste levensmaanden ontstaat deze symptomatologie. Met name opportunistische infecties en virale infecties hebben in SCID-patiënten een ernstig beloop. De vatbaarheid voor bacteriële infecties is iets minder opvallend, mogelijk vanwege de aanwezigheid van maternale IgG antistoffen tot de leeftijd van 4-6 maanden. Met uitzondering van uitgebreide mucocutane candidiasis komen fungale infecties vrijwel niet voor.
Hoe wordt de diagnose SCID gesteld?
Bij een verdenking op SCID zal zowel de cellulaire als humorale immuniteit geëvalueerd moeten worden. Een belangrijke stap in het diagnostisch proces van SCID bestaat uit een flowcytometrische immunofenotypering met kwantificatie van de (naïeve) T-cellen, B-cellen en NK-cellen in perifeer bloed. Alle vormen van SCID worden gekarakteriseerd door een ernstige deficiëntie van naïeve T-cellen (<200 /microliter). Humorale immuniteit kan bepaald worden door het meten van immuunglobulinewaarden. Het achterhalen van de onderliggende mutatie maakt onderdeel uit van het diagnostisch proces van SCID. Op basis van de klinische presentatie en het immunofenotype zullen kandidaat-genen geselecteerd en gesequenced worden. Wanneer dit geen genetische diagnose oplevert kan besloten om met zogenaamde next generation sequencing technieken het onderzoek te vervolgen.
Wat is de behandeling van SCID?
SCID is een letale aandoening. Initiële therapie is gericht op preventie en/of behandeling van infecties door middel van hygiëne maatregelen, profylactische toediening van antimicrobiële middelen en toediening van immuunglobulines. Vaccinaties met levend verzwakte pathogenen dienen vermeden te worden. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) en gentherapie lijken vooralsnog echter de enige curatieve opties voor patiënten met SCID. Indien een (HLA)-gematchte donor beschikbaar is, leidt HSCT in ongeveer 90% van de kinderen tot langdurig immuun herstel en overleving. Gedurende de laatste decennia is sprake van verbeterde overleving van SCID patiënten na HSCT ten gevolge van snellere herkenning en diagnostiek van primaire immuundeficiënties, mildere conditioneringsregimes, verbeterde donorselectie en meer geavanceerde bewerking van hematopoëtische stamcellen, verbeterde supportive care en mogelijkheden tot stimulatie van immuun herstel. Een nieuwe therapeutische optie voor SCID is gentherapie op basis van transplantatie van autologe genetisch gecorrigeerde hematopoëtische stamcellen (HSC). Voor verschillende vormen van SCID (e.g. ADA-SCID, X-SCID) is door middel van klinische trials de effectiviteit van autologe HSC gentherapie aangetoond.
Hoe wordt er gescreend op SCID?
Vroege diagnose en behandeling is voor patiënten met SCID van cruciaal belang gebleken: het voorkómen van vroege infecties en aanvang van HSCT voor de leeftijd van 3.5 maanden leidt in 90% van de kinderen tot langdurige overleving en adequaat immuun herstel. Dit resultaat ondersteunt de aanstaande implementatie van de neonatale SCID screening. SCID-screening is gebaseerd op de detectie van T-cell receptor excision circles (TRECs). TRECs zijn stabiele circulaire DNA fragmenten die als bijproduct gevormd worden tijdens de herschikking van de T-cel receptor (TCR) in voorloper T-cellen in de thymus. TRECs zijn stabiel, ze repliceren niet en ze degraderen niet in de bloedsomloop. Dit maakt TREC een geschikte biomarker voor nieuw gevormde T-cellen. Gezonde neonaten hebben hoge TREC-concentraties in hun bloed, een afspiegeling van het totale aantal T-cellen, terwijl pasgeboren met SCID zich presenteren met lage of niet-detecteerbare TREC-concentraties. Door middel van een kwantitatieve PCR-reactie met primers kan de hoeveelheid TRECs in hielprikbloed gekwantificeerd worden.
Nevenbevindingen
Een afwijkende TREC-uitslag betekent dat een kind mogelijk de aandoening SCID heeft. Er zijn namelijk ook andere aandoeningen bekend die gepaard gaan met lage of afwijkende T-cellen en daarmee met lage TRECs. Sommige van deze aandoeningen kunnen in de prenatale periode al worden opgespoord zoals het syndroom van Down of trisomie 18. Andere aandoeningen worden mogelijk direct na de geboorte vastgesteld in het geval van meerdere syndromale afwijkingen zijn zoals het DiGeorge syndroom of CHARGE-syndroom. Het is echter ook mogelijk dat deze ziekten via de hielprik opgespoord als nevenbevindingen van de screening op SCID. De meeste nevenbevindingen van SCID-screening zijn niet te genezen. In de academische centra zullen deze kinderen immunologisch vervolgd worden en zullen er beschermende maatregelen genomen worden die toch kunnen leiden tot gezondheidswinst. Tot slot kunnen prematuren zich ook presenteren met een niet volledig ontwikkeld immuunsysteem en daarmee met lage TRECs. Om te voorkomen dat onnodige diagnostiek zal worden ingezet en de prematuren extra belast zullen worden, zal de hielprik bij een afwijkende TREC-uitslag bij een prematuur herhaald worden bij de leeftijd van 36+1 weken.